Отравление парацетамолом

Парацетамол (ацетаминофен) входит в состав более 200 лекарственных препаратов с различными фирменными названиями, в т.ч. многочисленных детских жидких форм, применяемых как анальгетические и жаропонижающие средства.

В связи с широким применением парацетамола в последнее время выросло и количество отравлений им (в т.ч. и в России, особенно у детей). В 1993 г. в токсикологических центрах США было зарегистрировано 94 000 случаев отравления препаратами, содержащими парацетамол. Из них в 92 случаях пациенты погибли. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41% всех таких случаев среди взрослых и 25% случаев среди детей.

Режим дозирования

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Смертельная доза для взрослого человека составляет 150 мг на каждый полный килограмм веса. При своевременном оказании первой медицинской помощи это состояние может пройти без тяжелых последствий.

Максимальная допустимая доза в сутки для взрослого человека составляет не более 4 грамм. Для детей максимальная суточная доза парацетамола составляет не более 90 мг на каждый килограмм веса. Тем не менее, с учетом того, что нередко парацетамол применяется в длительно, в реальной клинической практике не рекомендуется использовать его в дозах, превышающих 2 г в сутки.

Так, согласно российским и международным рекомендациям, парацетамол является препаратом выбора для лечения больных остеоартритом с умеренным болевым синдромом. Рекомендуемая на постоянный прием доза препарата не должна превышать 2 г/сутки. Именно для этой дозы доказана безопасность применения парацетамола при ОА в течение 2-х лет. Более высокие дозы препарата, особенно у пожилых пациентов, ведут к существенному повышению частоты нежелательных реакций.

Факторы риска

В ряде случаев токсическое действие препарата развивается и при назначении более низких доз. Особенно часто это происходит у пожилых, ослабленных пациентов, при одновременном приеме с алкоголем и/или другими гепатотоксичными препаратами. К основным факторам риска, увеличивающим токсичность парацетамола можно отнести следующие:

  • Желтуха негемолитическая семейная
  • Одновременное отравление другими веществами
  • Хронический алкоголизм, бытовое пьянство
  • Печеночная недостаточность, цирроз печени
  • Наследственная патологии печени (болезнь Вильсона-Коновалова и др.);
  • Постоянный приём препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени (изониазид, рифампицин, противосудорожные средства и т.д.);
  • Голодание (истощает запасы глютатиона).

Механизмы токсичности

При попадании в полость желудка препарат быстро всасывается в кровь. Абсорбция препарата продолжается и на протяжении всего тонкого кишечника, что обуславливает его пролонгированное действие. Скорость всасывания зависит от времени опорожнения желудка. Попавший в кровяное русло ацетаминофен метаболизируется в клетках печени и выводится из организма с мочой. Период распада составляет от 1,5 до 2 часов.

Нефротоксичность

При длительном приеме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток на протяжении жизни) риск развития тяжелой анальгетической нефропатии увеличивается вдвое. Через 10-15 лет данное заболевание может приводить к приводящей к терминальной почечной недостаточности в том числе у молодых пациентов. В основе данной патологии лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, в первую очередь парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели.

Клиническая картина

Течение классической картины отравления ацитаменофеном разделяется на 4 стадии. В зависимости от тяжести отравления с 2-го по 5-й день симптомы заболевания сходят на нет или стремительно прогрессируют, что является грозным признаком развития фульминантной (молниеносной) формы печёночной недостаточности, требующей неотложной госпитализации в отделение интенсивной терапии.

I стадия

Обычно начинается спустя несколько часов после приёма препарата и в среднем длится до 24 ч.

При легкой степени отравления симптомы могут отсутствовать. Однако даже при подозрении на передозировку парацетамолом, необходимо сдать развернутый клинический и биохимический анализы крови, чтобы уточнить наличие признаков повреждения печеночных клеток.

Отравления средней тяжести в большинстве случаев сопровождаются появлением симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота). На этом фоне нередко отмечаются потливость и бледность кожного покрова.

Высокие дозы ацитоминофена приводят к развитию токсического поражения поджелудочной железы (острый панкреатит), сердца и почек с соответствующей симптоматикой.

Важно отметить, что в большинстве случае не происходит нарушения сознания. Поэтому, при появлении заторможенности, комы в первую очередь необходимо подумать о возможном комбинированном отравлении, не только парацетамолом, но и другими препаратами (например, алкоголем, снотворными препаратами).

II стадия

Начинается с 2-х суток с момента отравления и длится на протяжении 3-4 дней.

При умеренном количестве принятого препарата симптоматика I стадии не прогрессирует и происходит выздоровление. При прогрессировании болезни — появляются симптомы токсического гепатита — болезненность в правом подреберье и/или эпигастрии (из-за увеличения печени), возможно умеренное повышение температуры, которая в большинстве случаев не достигает высоких значений.

Параллельно клиническим проявлениям в биохимии крови выявляется повышение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ, билирубина), степень увеличения которых коррелирует с тяжестью поражения печени, нарастает протромбиновое время.

III стадия

Развивается через 3-5 дней с момента приёма препарата.

В этот период при отравлении средней тяжести происходит обратное развитие. В более серьезной ситуации симптомы токсического поражения печени прогрессируют; отмечают дальнейший рост активности печеночных ферментов, концентрации билирубина, протромбинового времени.

В тяжёлых случаях — признаки нарушения сознания (обычно сопор), желтуха, нарушение гемокоагуляции, гипогликемия и энцефалопатия. Возможны почечная недостаточность и проявления кардиомиопатии.

IV стадия

Развивается через 5 дней с момента отравления. В этот период происходит постепенное ослабление симптомов поражения печени или смерть от необратимой печёночной недостаточности.

Полное восстановление клеток печени происходит только через 3-4 недели с момента исчезновения симптомов и нормализации концентрации печеночных ферментов. Следует помнить, что в отличие от печени, функция почек восстанавливается существенно медленнее. Полное восстановление функции почек происходит через 2-3 месяца с момента нормализации лабораторных анализов.

Парацетамоловая кардиомиопатия вряд ли имеет существенное клиническое значение, однако на ЭКГ иногда отмечают динамику на участке ST-T и аритмии.

Фульминантная (молниеносная) печёночная недостаточность проявляется прогрессирующей желтухой, энцефалопатией, повышением ВЧД, ацидозом, гипогликемией, нарушениями гемостаза вплоть до развития ДВС-синдрома.

Дополнительное обследование

Через 4 ч и более после отравления определяют содержание парацетамола в плазме крови (исследование, проведённое ранее 4 ч, неинформативно). При приёме препаратов парацетамола пролонгированного действия повторно содержание парацетамола рекомендуют определять через 4-6 ч после первого анализа.

В период наблюдения за больным контролю подлежат такие биохимические показатели, как уровни ГГТ, АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени, креатинина, мочевины, MB-КФК, кардиальных тропонинов.

Специфическая (антидотная) терапия

Для стимуляции образования глутатиона в печени и предупреждения развития некроза печени — N-ацетилцистеин. Эффективен, если эта терапия начата не позднее 10-12 ч после приёма препарата; после 16-20 ч эффект сомнителен

Назначают перорально (140 мг/кг и далее по 70 мг/кг каждые 4 ч в течение 3 дней) или в/в (300 мг/кг в течение 20 ч, половина дозы — в течение первых 15 мин)

Показан при концентрации парацетамола в плазме крови не ниже уровня возможного риска (150 мкг/мл [933 мкмоль/л], 75 мкг/мл [497 мкмоль/л] и 40 мкг/мл [265 мкмоль/л] через 4, 8 и 12 ч после отравления соответственно).

Стандартная схема терапии часто приводит к возникновению нежелательных явлений, связанных с концентраций препарата, в результате чего приходится прерывать терапию. Проведенное в 2013 году двойное слепое рандомизированное исследование с использованием факторного анализа проводилось в трех больницах Великобритании показало, что проведение терапии ацетилцистеином по модифицированной 12-часовой схеме приводило к снижению частоты случаев рвоты и анафилактоидных реакций, а также к уменьшению числа случаев прерывания терапии (The Lancet. 2013;doi:10.1016/S0140-6736(13)62062-0.)

Неспецифическая лекарственная терапия

Если больной в сознании, можно назначить рвотное средство, например сироп ипекакуаны, особенно детям (от 6 месяцев до 1 года — 5 мл, от 1 года до 12 лет — 15 мл, после 12 лет — 30 мл; давать с 240мл воды), взрослым — не более 100-150 мг/кг. При отсутствии эффекта приём препарата можно повторить через 30 мин

Активированный уголь (через 1 ч и более после назначения ацетилцистеина) в начальной дозе 1 г/кг. Меры предосторожности

Приём большого количества ипекакуаны может привести к длительной рвоте, препятствующей терапии N-ацетилцистеином

Активированный уголь назначают не ранее чем через 30-60 мин после приёма ипекакуаны (и никогда перед её приёмом)

При применении N-ацетилцистеина противопоказаны антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота.

Прогноз

Прогноз зависит от дозы препарата (токсичная доза 140 мг/кг у детей, более 10 г у взрослых; смертельная доза — свыше 25 г; токсичная и летальная доза значительно меньше у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и при хронической патологии печени), своевременности и адекватности оказанной помощи

Обычно — полное выздоровление при своевременно начатом лечении, проведённом в полном объёме (необратимые повреждения печени развиваются менее чем у 1 % взрослых). У детей до 6 лет печёночную недостаточность наблюдают очень редко.

Отравление чаще всего заканчивается полным выздоровлением благодаря колоссальной способности печени к регенерации. Этому, безусловно, способствует своевременная и активная антидотная и поддерживающая терапия.

В случае формирования некроза печени с развернутой клиникой фульминантной печёночной недостаточности прогноз крайне неблагоприятный.